天天最新：肝脾肿大伴胆汁淤积的又一特殊病例——竟是淋巴瘤导致！

徐华谦 王群茹 汤善宏

西部战区总医院消化内科

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

(资料图片仅供参考)

主题述评

淋巴瘤是血液系统常见恶性疾病，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的组织学类型，其病变侵犯全身各系统脏器，缺乏特异性。肝脾肿大及胆汁淤积是消化科常见的临床表现，其病因多变，一些病例临床诊治困难，尤其以肝脾肿大、胆汁淤积为首要临床表现的DLBCL为少见病例。因此本文主要报道一例以肝脾肿大、胆汁淤积为主要表现，且化疗敏感性高的DLBCL患者，为胆汁淤积患者诊治提供新的思路[1]。

病例简介

主诉：尿黄1月，加重伴腹胀、腹痛2周。

查体：精神尚可，慢性病容，全身皮肤巩膜中-重度黄染，皮肤无瘀斑、瘀点及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。腹软，腹部膨隆明显，肝脏下缘至脐下四横指，左缘至左腋前线，右缘至右腋中线，质地软，脾大，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。

实验室检查：TBil 269.4 μmol/L，DBil 178.8 μmol/L，IBil 90.6 μmol/L，ALT 173.0 IU/L，AST 116.5 IU/L，GGT 649.4 IU/L，ALP 919.0 IU/L，总胆汁酸112.0 μmol/L；血常规：WBC计数8.35×1012/L，RBC计数：3.99×1012/L，Hb 127 g/L，PLT计数142×109/L；凝血、肝炎病原学、肾功能、自身免疫抗体、EB病毒等余实验室结果无明显异常。

影像学检查：腹部CT平扫＋增强（见图1）：①肝脏增大，实质密度减低；②肝胃间隙、脾胃间隙、肝门区及邻近腹主动脉旁多发结节影，考虑肿大淋巴结；③脾大，实质密度不均匀并斑片稍低密度影。腹部彩超：肝脏右叶肋下斜径约16.9 cm，左叶上下径14.3 cm，前后径7.1 cm；脾脏厚约4.6 cm，实质回声不均匀，内可见多发低回声区，较大者范围约3.0 cm×2.2 cm。

图1. A）腹部CT：肝、脾肿大，肝脏上下径21.7 cm、前后径18.1 cm、左右径26.1 cm；脾脏上下径18.1 cm、左右径7.7 mm；B）腹腔多发结节影，最大为1.7 cm×1.0 cm

其他检查：骨髓穿刺活检提示：骨髓组织增生活跃，未发现病理征象。骨髓涂片：有核细胞增生明显活跃，其中粒系占51%，红系占30.5%，粒：红=1.67；嗜酸性粒细胞比例增高占11%，形态大致正常；单核细胞比例偏高占7.5%；巨大杆状血小板可见。

诊疗经过：患者入院后立即予以保肝、利胆、祛黄、维持水电解质平衡等对症支持治疗，疗效欠佳，腹胀持续加重，逐渐出现气紧、心率加快等腹腔高压症状，复查肝功能：TBil 387.6 μmol/L，ALT 108.3 IU/L，AST 85.4 IU/L，GGT 516.9 IU/L，ALP 916.8 IU/L，总胆汁酸156.1 μmol/L。

为明确诊断于2021-11-30行肝脏穿刺活检，病理结果（见图2）：肝实质中可见较多散在淋巴细胞浸润，汇管区异常扩大；免疫组化：瘤细胞：CD20(+)、Ki-67(+，80%)、MUM-1(+)、PAX-5(+)、Bcl-2(+，70%)、Bcl-6(+，30%)、C-Myc(+，70%)、CD5(灶+)，结合免疫标记结果支持DLBCL，肿瘤细胞为非生发中心来源（非GCB型），Ann Arbor分期ⅣA期。

图2. A）HE染色，10x20，图中可见异常扩大的肝脏汇管区，大量中等偏大的异形淋巴细胞浸润汇管区及肝窦；B、C）分别为免疫组化CD20(+)、Ki-67(+，80%)

患者于2021-12-04行第一次R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春地辛、泼尼松）化疗。化疗后2021-12-20复查：TBil 59.4 μmol/L，ALT 42.1 IU/L，AST 26.4 IU/L，GGT 142.1 IU/L，ALP 251.2 IU/L，总胆汁酸11.2 μmol/L，患者出院后定期于血液科随访。患者第四次化疗后复查TBil等指标完全恢复正常。2022-04-11复查腹部CT：肝上下径15 cm，左右径22.9 cm，前后径17 cm，脾脏上下径11.9 cm，左右径3.2 cm，实质回声均匀，可见腹腔淋巴结影，最大直径小于0.3 cm。

患者随访至今已完成第八周期化疗，2022-8-15复查肝功未见明显异常，腹部CT（见图3））：肝脏外缘光整，大小、形态正常，肝实质实质密度均匀；脾脏大小、形态及密度未见异常。

图3. 2022-8-15腹部CT显示肝脾大小、形态、密度正常

专家点评

胆汁淤积是肝细胞或胆管细胞胆汁生成功能障碍、胆汁分泌受抑或排泄受阻所致，常以疲劳、瘙痒、黄疸和肝功能异常为主要表现[2]。胆汁淤积并非单一疾病，在多种肝内外疾病中均可出现，根据病变部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积是由胆管、肝细胞功能或肝内胆管缺陷引起[3]，目前常见病因分为肝细胞性和胆管细胞性，肝细胞性常见于脓毒症、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、遗传代谢性疾病、良恶性浸润性疾病等。胆管细胞性胆汁淤积多见于自身免疫相关性胆管炎、药物性胆管病、胆石症继发硬化性胆管炎等。肝外胆汁淤积病因多见于胆管结石，胰腺、胆道和壶腹部肿瘤，良性胆道狭窄等[4]。

该例患者为中年男性，起病急，进展快，以肝脾肿大、进行性黄疸为主要临床表现，伴腹胀、腹痛，无发热、无体表淋巴结肿大，实验室检查提示ALP、GGT急剧升高，影像学示肝脾肿大，未发现胆管扩张及肝脾内占位征象。入院初步考虑淋巴瘤可能性较大，但患者骨髓活检未见异常，为明确肝脏肿大原因立即对患者行肝脏穿刺活检，病理见异常扩大的肝脏汇管区，大量中等偏大的异形淋巴细胞浸润汇管区及肝窦，免疫组化证实是非生发中心来源的DLBCL。明确诊断后立即对患者行R-CHOP方案化疗，经过第一次化疗后肝功能指标急剧下降，化疗敏感性好，连续进行四次化疗后，复查肝功能各项指标均恢复至正常范围，肝脾体积均较前明显减小。随访至今已完成八次化疗，复查肝功指标未见异常，肝脾大小、密度恢复正常。

DLBCL具有侵袭性和异质性，患者通常表现为病变淋巴结迅速扩大和全身症状[5-6]。在DLBCL众多临床表现中，黄疸是一种罕见并发症，仅在1%-2%患者中早期出现[7-8]。淋巴瘤患者发生胆汁淤积的原因可能有：肿瘤直接累及肝脏、淋巴结肿大引起肝外胆管梗阻、肝内胆汁淤积、药物治疗引起的中毒性肝炎、肿瘤相关溶血、副肿瘤效应等。当淋巴瘤晚期侵犯至肝脏时可出现黄疸，往往提示预后不良，可能与高死亡率有关，但以黄疸作为初始临床表现的DLBCL报道少见，常表现为ALP、GGT和TBil水平升高[9-10]。

目前关于血液系统恶性肿瘤引起肝功能损伤的机制尚不清楚，Woolf等[11]认为可能是肿瘤细胞滞留肝脏使肝窦受压，同时迅速进展的肿瘤可能会阻塞肝脏血管影响血液供应；其次，如肿瘤细胞侵犯肝内胆管，将出现大面积的胆管炎、胆管坏死，引起肝衰竭。而关于患者肝功能好转的机制，Shehab等[12]认为是由于恶性肿瘤细胞快速裂解和血液恢复，使剩余的存活肝细胞减压，缓解了肿瘤细胞对肝脏的进一步损害。

对于本例患者而言，虽已肝脾浸润，但经过八次化疗后肝脾大小及肝功能均恢复正常，推测其机制在于首先患者肝脏汇管区受肿瘤细胞损伤的肝细胞并未完全失去功能，还处于可再生修复或代偿阶段，因此当化疗使肿瘤细胞裂解后，患者肝细胞修复再生使功能恢复正常；其次，八次化疗破坏大量肿瘤细胞，减弱了肿瘤细胞对肝脏胆管细胞及脾脏的压迫[13]。

综上所述，胆汁淤积、肝脾肿大发病机制复杂多变，涉及多种因素，包括病毒、酒精、药物、自身免疫、遗传、肿瘤和环境因素等。随着对胆汁淤积病因的深入，临床仍对部分罕见病因的胆汁淤积诊断存在困难。本例患者是以胆汁淤积为首要临床表现的DLBCL，这进一步加深了对胆汁淤积病因学的认识。同时，由于实验室检查和非侵入性研究的局限性，早期行肝活检明确诊断并制定适宜的治疗方案对患者的预后至关重要。本例患者及时行R-CHOP方案化疗，极大地阻止了肝功能进一步恶化，逆转了肝脾肿大，这提示了早期对DLBCL患者进行化疗的有效性与必要性。该病例患者的良好转归对探索胆汁淤积病因学的多样性存在一定的启示作用。

参考文献：

[1] 徐华谦,魏檬,张雪,易海,范方毅,黄爱萍,汤善宏.以重度胆汁淤积为主要表现的弥漫性大B淋巴细胞淋巴瘤1例报告.临床肝胆病杂志,2022,38(12):2821-2823.

[2] Beuer U, Trauner M, Jansen P, et al.New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol, 2015,62(IS):S25-A37.

[3] Hilscher MB, Kamath PS, Eaton JE. Cholestatic Liver Diseases: A Primer for Generalists and Subspecialists. Mayo Clin Proc.2020,95(10):2263-2279.

[4] Nguyen KD, Sundaram V, Ayoub WS. Atypical causes of cholestasis. World J Gastroenterol, 2014, 20(28):9418-26.

[5] 姚秋艳,吴泽生,施荣杰,杨理伟.以黄疸为表现并发自发性脾破裂的原发性脾淋巴瘤1例报告.临床肝胆病杂志,2021,37(7):1679-1681. DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.07.042.

[6] SHI Y, HAN Y, YANG J, et al. Clinical features and outcomes of diffuse large B-cell lymphoma based on nodal or extranodal primary sites of origin: Analysis of 1,085 WHO classified cases in a single institution in China. Chin J Cancer Res, 2019, 31(1): 152-61.

[7] ITO Y, MIYAUCHI M, NAKAMURA T, et al. Significance of biopsy with ERCP for diagnosis of bile duct invasion of DLBCL. Int J Hematol, 2019, 110(3): 381-4.

[8] CHAUDHARI D, KHAN S, SALEEM A, et al. Obstructive jaundice as an initial manifestation of non-hodgkin lymphoma: treatment dilemma and high mortality. Case Rep Med,2013, 2013: 259642.

[9] Nakanuma Y,,Tsuneyama K, Harada K. Pathology and pathogenesis of intrahepatic bile duct loss.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2001,8(4):303-15.

[10] Watterson J, Priest JR. Jaundice as a paraneoplastic phenomenon in a T-cell lymphoma.[J]. Gastroenterology.1989,97(5):1319-22.

[11] Woolf GM, Petrovic LM, Rojter SE, et al. Acute liver failure due to lymphoma. A diagnostic concern when considering liver transplantation.Dig Dis Sci,1994,39(6):1351-8.

[12] Shehab TM, Kaminski MS, Lok AS. Acute liver failure due to hepatic involvement by hematologic malignancy. Dig Dis Sci,1997,42(7):1400-5.

[13] Gonzalez R, Parmar P, Hardee S, et al.Hodgkin Lymphoma-related Vanishing Bile Duct Syndrome Cholestasis Resolved After Chemotherapy.J Pediatr Hematol Oncol.2022,44(3):e728-e732.

撰稿人

徐华谦，西部战区总医院消化内科，硕士研究生在读，主要从事肝病临床及基础研究。

撰稿人

王群茹，西部战区总医院消化内科，副主任医师，四川省医促会消化专委会委员，享受西部战区总医院优秀人才津贴，发表学术论文10余篇、参编专著1部、获国家专利1项。从事消化系统常见病、多发病的临床诊治，擅长各种肝病、肝硬化及不明原因消化道出血、急性重症胰腺炎的规范性诊疗。

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任

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